DNA mit Sequenz /ktsdesign, stock.adobe.com

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Rotterdam und Utrecht – Die Behandlung von fortgeschrittenen Krebserkrankungen könnte in Zukunft mit einer Genom-Sequenzierung der malignen Zellen beginnen, deren Ergebnis dann zur Auswahl eines zielgerichteten Medikaments führt. In einer in Nature (2019; doi: 10.1038/s41586-019-1689-y) publizierten Studie wurden in 2/3 der Metastasen Angriffspunkte für Medikamente gefunden. Erste Behandlungsergebnisse wurden ebenfalls in Nature (2019: 574: 127-131) vorgestellt.

Krebs ist nach heutigem Verständnis eine genetische Erkrankung. Mutationen führen dazu, dass sich Zellen aus dem normalen Gewebeverband lösen und unkontrolliert vermehren. Für das Wachstum sind häufig Treibermutationen verantwortlich. Ihre Blockade etwa durch Kinase-Inhibitoren kann heute bei verschiedenen Tumorarten bereits das Fortschreiten der Krebserkrankungen bremsen. 

Derzeit wird bei den verschiedenen Krebserkrankungen nur nach bestimmten Mutationen gesucht, die dann den Einsatz eines für diesen Tumor zugelassenen Wirkstoffs steuern. In den meisten Tumoren kommt es jedoch zu vielen genetischen Veränderungen, deren Zahl mit der Zeit zunimmt. Es ist deshalb wahrscheinlich, dass es bei den meisten Tumoren mehrere Therapieansätze gibt, die durch die Analyse des gesamten Genoms ermitteln werden könnten. 

Eine Reihe von niederländischen Kliniken hat deshalb 2015 eine Stiftung gegründet, die Hartwig Medical Foundation, die den neuen Genom-analytischen Therapieansatz erforschen soll. Die Kliniken entnehmen Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen Gewebeproben, die dann am „Center for Personalized Cancer Treatment“ in Rotterdam analysiert werden. 

Ein Team um Edwin Cuppen stellt jetzt die Daten von 2.399 Patienten vor, bei denen Genomanalysen von 2.520 Metastasen durchgeführt wurden. Um die Abweichungen vom normalen Genom zu erkennen, wurden bei den Patienten auch Genomanalysen an gesunden Blutzellen durchgeführt.

Die zahlreichen Abweichungen im Genom – dies können Einzel- oder Mehrfachmutationen, Indels (Insertionen und Deletionen) oder strukturelle Varianten (etwa in der Zahl der Genkopien) sein – wurden dann auf mögliche Angriffspunkte für eine Therapie hin untersucht. 

Bei 1.480 Patienten (62 %) wurde mindestens eine umsetzbare („actionable“) genetische Veränderung gefunden. Bei der Hälfte dieser Patienten (31 % der Gesamtgruppe) zeigte sich, dass ein bereits zugelassenes Medikament bei dem Patienten wirken könnte. Bei 18 % der Patienten war diese Behandlung bereits für die Krebserkrankung indiziert. Bei den anderen 13 % wäre es ein „Off Label“-Einsatz gewesen.

Je mehr Mutationen, desto wahrscheinlicher sind Neoantigene

Die Genomanalyse könnte laut Cuppen auch den Erfolg einer Immuntherapie vorhersagen. Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren verstärkt die körpereigene Krebsabwehr. Die Abwehrzellen erkennen die Tumorzellen an Neoantigenen. Das sind Veränderungen in den Oberflächenproteinen, zu denen es infolge der Krebsmutationen kommt. Mit der Zahl der Mutationen steigt die Wahrscheinlichkeit von Neoantigenen, was dann die Chance auf ein Ansprechen der Krebsimmuntherapie erhöht. Ein einfacher Biomarker könnte die Gesamtzahl der Mutationen im Genom sein („Tumour mutation burden“, TMB). Eine TMB von mehr als 10 Mutationen pro Megabase hat sich in früheren Studien als nützlich erwiesen.

Niederländische Onkologen untersuchen derzeit in der DRUP-Studie („Drug Rediscovery Protocol“), ob sie ihre Erkenntnisse für die Therapie nutzen können. Von den ersten 215 Patienten erhielten 136 Patienten aufgrund von spezifischen Genveränderungen eine zielgerichtete Therapie. Bei den anderen 79 Patienten wurde aufgrund einer günstigen TMB eine Immuntherapie eingeleitet.

Die Ansprechrate – Voll/Teil-Remission oder stabile Krankheit – beträgt laut Emile Voest vom Oncode Institute in Utrecht 34 %. Bis zur erneuten Tumorprogression vergingen im Durchschnitt 9 Monate. Das sind für Patienten mit metastasierten Erkrankungen beachtliche Ergebnisse. Aufgrund einer fehlenden Kontrollgruppe kann die Studie den Nutzen jedoch nicht zweifelsfrei belegen. © rme/aerzteblatt.de



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