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Adenoassoziierte Viren (AAV) werden in der Gentherapie als Genfähren eingesetzt. /Kateryna_Kon, stock.adobe.com
Boston – Warum im Alter täglich viele Medikamente einnehmen, wenn die gleiche Wirkung durch eine einmalige Injektion erreicht werden kann? US-Forscher haben mit einer kombinierten Gentherapie bei Mäusen gleich 4 Alterserkrankungen kuriert (PNAS 2019; DOI: 10.1073/pnas.1910073116).
In den letzten Jahren ist es Forschern gelungen, die Lebensphase von Mäusen durch 3 Gene zu verlängern. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) verbessert die Insulinwirkung und steigert den Energieverbrauch. Er könnte deshalb zur Behandlung des Typ 2-Diabetes und der Adipositas eingesetzt werden, die nicht nur in westlichen Ländern epidemische Ausmaße angenommen haben. alphaKlotho greift in den Kalziumstoffwechsel ein, was sich günstig auf Herz- und Nierenerkrankungen auswirken könnte. Der Transforming Growth Factor (TGF) beta1 wiederum könnte der Herzalterung entgegenwirken.
Noah Davidsohn vom Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering in Boston und Mitarbeiter haben die Gene der 3 „Anti-Aging“-Faktoren in adenoassoziierte Viren (AAV8) verpackt und damit Mäuse behandelt. Die Wahl fiel auf AAV8, da es unter anderem die Leber infiziert. Das Organ sollte nach der Behandlung die 3 Faktoren produzieren und die Tiere vor 4 Alterserkrankungen schützen: Adipositas, Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz und chronisches Nierenversagen sind beim Menschen für die meisten altersbedingten Krankheiten (außer Krebs) verantwortlich.
Die einmalige Gentherapie mit FGF21 führte bei adipösen, diabetischen Mäusen zu einer deutlichen Gewichtsreduktion und zur Ausheilung des Typ-2-Diabetes. Die Kombination des FGF21-Gens mit dem Gen für den TGF-Rezeptor (sTGFbetaR2) verringerte die Nierenatrophie bei Mäusen mit Nierenfibrose um 75 %. Die Herzfunktion bei Mäusen mit Herzinsuffizienz verbesserte sich um 58 %, wenn sie eine Gentherapie allein mit sTGFbetaR2 oder in Kombination mit einem der beiden anderen Gene erhielten. Die gleichzeitige Verabreichung aller 3 Gene erzielte etwas schlechtere Ergebnisse. Davidsohn führt dies auf eine nachteilige Wechselwirkung zwischen FGF21 und alphaKlotho zurück, die noch näher untersucht werden müsste.
Klinische Studien sind derzeit nicht geplant, da die FDA bei Gentherapien, deren Wirkung später nicht aufgehoben werden kann, besonders hohe Ansprüche stellt. Eine Alternative wäre eine Behandlung mit Wirkstoffen, die die einzelnen Faktoren verstärken. FGF21-Rezeptor-Agonisten wurden bereits entwickelt. Sie werden derzeit in ersten klinischen Studien zur Behandlung des Typ-2-Diabetes und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) geprüft.
Auch Moleküle, die die Expression von alphaKlotho fördern, gibt es bereits. TGF21 lässt sich gentechnisch herstellen. Ob einer der 3 Wirkstoffe einen Stellenwert in der klinischen Behandlung der 4 altersbedingten Erkrankungen haben wird, lässt sich natürlich nicht vorhersagen. © rme/aerzteblatt.de
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