Neuer Therapieansatz kuriert Birk-Barel-Syndrom bei Mäusen

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Mainz ­– Mit einem neuen Therapieansatz ist es Mainzer Wissenschaftlern gelungen, im Mausmodell das genetisch bedingte, von der Mutter vererbte Birk-Barel-Syndrom zu kurieren. Die Aktivierung des gesunden väterlichen Allels des krankheitsverursachenden Gens mithilfe des HDAC-Inhibitors CI-994 beseitigte alle Verhaltensauffälligkeiten der Tiere, wie sie in Nature Communications berichten (doi: 10.1038/s41467-019-13918-4).

Durch die Injektionen mit CI-994 „verhielten sich die Tiere wie gesunde Artgenossen“, berichtet Seniorautorin Susann Schweiger vom Institut für Humangenetik der Universi­tätsmedizin Mainz. Die Humangenetikerin geht davon aus, dass sich nach dem gleichen Therapieprinzip auch andere genetische Erkrankungen behandeln ließen.

Das Birk-Barel-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die beim Menschen zu Intelligenzminderung, Gedächtnisstörungen und Hyperaktivität führt. Die genaue Präva­lenz ist unbekannt, Schätzungen gehen von unter 1/1.000.000 aus. „In Deutschland sind circa 2-3 Kinder betroffen“, so Schweiger.

Verursacht wird die Erkrankung durch eine Mutation im mütterlichen Allel des Kcnk9-Gens. Dieses Gen produziert in gesunder, nicht mutierter Form einen Kaliumkanal im Ge­hirn, der den Transport von Kalium und dadurch die normale Funktion von Nervenzellen gewährleistet.

Durch die Mutation kommt es zu Fehlern in der Kalium-Homöostase und damit zu Stö­run­gen in der Stimulation der betroffenen Neuronen. Bisher ist die Krankheit nicht heil­bar, die Betroffenen sind ihr Leben lang auf Hilfe angewiesen.

Im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt weist Schweiger darauf hin, dass das Birk-Barel-Syndrom zu einer Gruppe von uniparental vererbten Krankheiten gehört, zu denen auch das Prader-Willi-Syndrom und das Angelman-Syndrom gehören.

Diesen Erkrankungen gemein ist, dass die Patienten neben dem krankheitsverursa­chen­den Allel immer auch über ein gesundes Allel des jeweils anderen Elternteils verfügen.

Dieses ist normalerweise stillgelegt, kann aber mit einem geeigneten Genexpressions­aktivator angeschaltet werden. Ein solcher ist der HDAC-Inhibitor CI-994, der „sich in ei­ner Reihe von Genexpressionsaktivatoren, die wir untersucht haben, als am effizientesten erwiesen hat“, berichtet Schweiger.

CI-994 ist in der Lage, die väterliche Kopie zu aktivieren und dadurch die von der Krank­heit verursachten Defekte reparieren“, erklärt Schweiger. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass der therapeutische Nutzen des HDAC-Inhibitors für Patienten mit Birk-Barel-Syndrom, aber auch für Patienten mit ähnlichen Erkrankungen sehr vielversprechend ist.“

Verträglichkeit wird bereits bei Krebspatienten erforscht

Zwar bestehe durchaus das Problem, dass durch die Gabe eines Genexpressionsaktivators auch Gene aktiviert werden könnten, die gar nicht aktiviert werden sollten, räumt sie ein. Doch die Substanz CI-994 werde bereits in klinischen Studien an Patienten zur Behand­lun­gen von Krebserkrankungen erforscht.

„Wir wissen also zumindest, dass sie keinen Einfluss auf die Mortalität hat und keinen Krebs verursacht.“ Auch die Tatsache, dass das aus der gleichen Substanzgruppe stammen­de Valproat schon seit langem auch bei Kindern zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt werde, deute auf ein akzeptables Nebenwirkungsprofil hin, so Schweiger.

Und sei CI-994 erst einmal für die Behandlung von Krebs zugelassen, sei der Weg von der Studie im Tiermodell zur Behandlung von Patienten nicht so weit wie es üblicherweise der Fall ist. Bei seltenen Erkrankungen ist es möglich, zugelassene Medikament off-label zu verschreiben, erinnert Schweiger. © nec/aerzteblatt.de