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Boston und Houston – Der RET-Inhibitor Selpercatinib, der erste Vertreter einer neuen Gruppe von Kinasehemmern, kann bei den 70 % der medullären Schilddrüsenkarzinome und den 2 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC), bei denen die RET-Kinase durch Mutationen vermehrt aktiv ist, häufig längere Remissionen erzielen.

Dies kam in einer Phase-1/2-Studie heraus, deren jetzt im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2005651) veröffentlichten Ergebnisse die US-Arzneimittelbehörde (FDA) bereits zu einer Zulassung bei den beiden Erkrankungen veranlasst hat.

RET-Inhibitoren werden in den nächsten Jahren die bereits lange Liste der Kinasehemmer erweitern, die beim medullären Schilddrüsenkarzinom und dem NSCLC erfolgreich eingesetzt werden. Die Mittel wirken nur bei bestimmten Tumoren, in deren Zellen eine vermehrte Aktivität der Kinasen (oder der Rezeptoren, an deren Signalweiterleitung sie beteiligt sind) nachgewiesen wurde. In diesen Fällen erzielen die Kinasehemmer häufig eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeiten.

Dies ist auch bei Selpercatinib der Fall. Der neue Kinasehemmer wirkt auf Tumore, in deren Zellen Mutationen, Verschiebungen von DNA-Abschnitten („Rearrangement“) oder Fusionen zu einer vermehrten Aktivität der RET-Kinase („rearranged during transfection“) geführt haben.

RET-Kinasen sind vor allem in der vorgeburtlichen Entwicklung von Bedeutung. Wenn sie im Erwachsenenalter aktiviert werden, kann dies zum Krebswachstum führen. Bei Keim­zell­mutationen im RET kommt es zur Multiplen endokrinen Neoplasie (MEN), einer krebsartigen Wucherung endokriner Drüsen, zu denen das medulläre Schilddrüsen­karzinom zählt.

Dieser eher seltene Krebs der Schilddrüse kann auch solitär ohne Beteiligung anderer Drüsen auftreten. Auch dann ist meist eine gesteigerte Aktivität des RET-Signalwegs die Ursache. Der Kinase-Inhibitor Selpercatinib wurde speziell für diese Tumore entwickelt.

In der offenen Studie LIBRETTO-001 wurde Selpercatinib an 3 Patientengruppen mit medullärem Schilddrüsenkarzinom erprobt. Die erste Gruppe (55 Patienten) wies RET-Mutationen auf. Die Patienten waren mit Vandetanib und/oder Cabozantinib vorbe­handelt.

Diese beiden breit wirkenden Kinasehemmer blockieren die RET-Kinase, allerdings nur schwach. Wenn sie ihre Wirkung verloren haben, steht (in den USA seit Mai, in Europa noch nicht) mit Selpercatinib eine weitere Option zur Verfügung. Sie erzielte nach den von Lori Wirth von Massachusetts General Hospital in Boston und Mitarbeitern vorge­stellten Ergebnissen bei 69 % (95-%-Konfidenzintervall 55 bis 81 %) der Patienten eine Remission. Das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben betrug 82 % (69 bis 90 %).

Die zweite Gruppe bestand aus 88 Patienten mit RET-mutiertem, medullärem Schilddrü­sen­krebs, die zuvor weder Vandetanib noch Cabozantinib erhalten hatten. Hier wurde bei 73 % (62 bis 82 %) der Patienten eine Remission erzielt. Das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben betrug 92 % (82 bis 97 %).

In der dritten Gruppe wurden 19 Patienten behandelt, bei denen eine RET-Fusion vorlag. Die Ansprechrate betrug hier 79 % (54 bis 94 %) und das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben 64 % (37 bis 82 %).

Da das medulläre Schilddrüsenkarzinom selten ist, könnte Selpercatinib für die Behand­lung des sehr viel häufigeren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) von größerer Bedeutung sein, auch wenn hier nur 2 % der Patienten die genetischen Voraussetzungen für eine Wirksamkeit haben, die hier in einer RET-Mutation besteht.

In der Studie LIBRETTO-001 8 (DOI: 10.1056/NEJMoa2005653) wurden in einer ersten Gruppe 105 Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC behandelt, die zuvor mindestens eine Chemotherapie auf Platinbasis erhalten hatten, die keine Wirkung (mehr) gezeigt hat.

Bei diesen Patienten erzielte Selpercatinib noch bei 64 % (54 bis 73 %) der Patienten eine Remission, die nach Auskunft von Vivek Subbiah vom MD Anderson Cancer Center in Houston median 17,5 Monate andauerte (12,0 Monate bis nicht bewertbar; bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten waren noch 63 % in Remission).

In einer zweiten Gruppe erhielten 39 nicht-vorbehandelte Patienten Selpercatinib. Die Ansprechrate betrug 85 % (70 bis 94 %) und 90 % der Remissionen dauerten nach 6 Monaten noch an.

In einer dritten Gruppe wurden 11 Patienten mit nachgewiesener Metastasierung des Zentralnervensystems behandelt. Bei 91 % (59 bis 100 %) der Patienten kam es zu einem Rückgang der Hirnmetastasen.

Die Ergebnisse haben die FDA im Mai 2020 zu einer Zulassung von Selpercatinib in den beiden Indikationen veranlasst.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher sind laut FDA ein Anstieg des Blutdrucks (bei 14 % der Patienten), ein erhöhter Alanin-Aminotransferase-Spiegel (bei 12 %), ein erhöhter Aspartat-Aminotrans­ferase-Spiegel (bei 10 %), eine Hyponatriämie (bei 6 %) und eine Lymphopenie (bei 6 %). Von den 531 Patienten, die bisher in Studien mit Selpercatinib behandelt wurden, setzten nur 12 (2 %) das Mittel aufgrund von Nebenwirkungen ab. © rme/aerzteblatt.de



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